Алофаниб является инновационным российским препаратом, первым в мире из класса аллостерических ингибиторов рецептора 2 типа фактора роста фибробластов (FGFR2).
FGFR2 играет важную роль в развитии злокачественных новообразований. Блокирование рецептора позволяет остановить деление клеток и питание опухоли через сосуды. До настоящего времени FGFR2 можно было заблокировать, используя моноклональные антитела, которые связываются с активным центром FGFR2, или, используя ингибиторы тирозинкиназы FGFR, предотвращающие активацию внутриклеточной части рецептора. Однако оказалось, что у препаратов этих классов есть существенные недостатки. Так, антитела связываются только с определенной изоформой FGFR2, в то время как опухоли содержат несколько изоформ рецептора. Ингибиторы тирозинкиназы обладают неспецифическим действием, подавляя активность не только FGFR2, но и активность других рецепторов, присутствующих на здоровых клетках. Всё это сопровождается потерей эффективности и увеличением токсичности.
Алофаниб, как аллостерический ингибитор, связывается с экстрацеллюлярной частью рецептора вне активного центра и обладает высокой специфичностью в отношении FGFR2, сравнимой со специфичностью антител. В отличие от антител, алофаниб способен блокировать наиболее часто встречающиеся изоформы FGFR2 - IIIb и IIIc. Препарат не взаимодействует с другими рецепторами в отличие от ингибиторов тирозинкиназы, что может повлиять на снижение токсичности. Задача настоящего исследования, результаты которого были представлены на конгрессе AACR 2016, состояла в оценке токсичности алофаниба в стандартных экспериментальных моделях in vivo на грызунах и негрызунах.
Алофаниб не оказывал негативного влияния на органы и системы релевантных лабораторных животных. Гематологическая токсичность была минимальной. Отклонений со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем не наблюдалось. Повышение уровня фосфатов в крови было статистически достоверным при использовании 5-кратной терапевтической дозы у крыс-самок: гиперфосфатемия даже в этих случаях была маловыраженной и клинически незначимой. Исследователи отметили новый побочный эффект – угнетение сперматогенеза у крыс-самцов. Данное нежелательное явление предстоит изучить более глубоко, но можно предположить, что оно также является подтверждением специфического действия препарата и связано с угнетением FGFR. Других побочных эффектов отмечено не было.
"Проведенные экспериментальные исследования острой и хронической токсичности показали, что алофаниб относится к 4 классу малотоксичных химических веществ по классификации степени опасности токсического действия лекарственных средств. Ежедневное введение препарата в течение 6 месяцев хорошо переносилось лабораторными животными", - заключила Лапина Наталия Вадимовна, руководитель доклинического исследования, заведующая лабораторией прикладной токсикологии и фармакологии Федерального государственного бюджетного учреждения науки "Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства" (Санкт-Петербург).
Компания «Русфармтех» готовится к изучению алофаниба у онкологических пациентов. Клиническое исследование 1 фазы будет начато в 2016 году преимущество у больных раком желудка и раком яичников. В данный момент происходит синтез субстанции и подготовка стерильной лекарственной формы для внутривенного введения.